RANO OTKRIVANJE RAKA GRLIĆA MATERICE

Epidemiološka situacija raka grlića materice u Srbiji

Invazivni karcinom grlića materice drugi je po učestalosti kancera u svetu i sa skoro pola miliona novih slučajeva svake godine, čini 12% svih slučajeva raka u žena. Većina slučajeva karcinoma grlića materice (75%) pojavljuje se u manje razvijenim regionima, gde je prosečna standardizovana stopa incidence 19,1 na 100.000, što je skoro dvostruko više nego u razvijenim regionima gde ona iznosi 10,3 na 100.000. Slično oboljevanju, 80% smrtnih slučajeva od cervikalnog kancera dešava se u manje razvijenim regionima, gde su uzrasno-standardizovane stope mortaliteta 2,8 puta više (11,2 na 100.000) nego u razvijenim regionima (4,00 na 100.000).

U Evropi, uzrastno-standardizovana stopa incidence kreće se od 4,3 na 100.000 u Finskoj, do 9,8 u Francuskoj i 23,9 u Rumuniji. U Srbiji je cervikalni kancer 12. po učestalosti uzroka smrti i čini 6,0% svih smrtnih slučajeva u žena. To je peti po redu uzrok smrti među malignim neoplazmama žena. Srbija ima najveću incidencu cervikalnog kancera (24,3 na 100.000) u odnosu na sve druge republike bivše Jugoslavije i jednu od najvećih među zemljama jugoistočne Evrope. Incidenca cervikalnog kancera u centralnoj Srbiji je dvostruko veća od standardizovanih stopa incidence u zapadnoj Evropi (10,43 na 100.000) i oko tri puta veća nego u zemljama Evropske unije (8,1 na 100.000). starosna distribucija cervikalnog kancera pokazuje tipičan porast posle 30 godina, sa vrhom učestalosti u žena starosti od 45 do 49 i 70-74 godina. Poslednjih godina vrh u oboljevanju od karcinoma grlića materice pomera se prema mlađim starosnim grupama. Stope mortaliteta u centralnoj Srbiji postepeno su se povećale, od 4,67 na 100.000 između 1971-1985. do 6,8 na 100.000 u 2000. godini.

Postoje velike razlike u oboljevanju i smrtnosti od karcinoma grlića materice i među pojedinim regionima centralne Srbije. Od 18 regiona centralne Srbije, samo u 4 regiona zabeležena je standardizovana stopa incidence manje od 20 na 100.000. U tri regiona, uglavnom u istočnoj Srbiji incidenca je veća od 30: u Brančevskom (41,6), Zajačarskom (32,9) i Moravičkom (30,0). Sirove stope incidence su u svim regionima centralne Srbije veće od 30 na 100 000 žena. U tim regionima, kao i Borskom, najviše su stope mortaliteta i kreću se od 8,1 na 100 000 u Brančevskom do 11,4 u Zajačarskom regionu. 

Faktori rizika za nastanak karcinoma raka

Većina invazivnih formi planocelularnog karcinoma prethode intraepitelijalne promene koje se smatraju prekursorima invazivne bolesti (tabela 1).

Upotredni sistem klasifikacije premalignih promena grlića materice

Displazija/Ca in situ	CIN	SIL
Displazija lakog stepena	CIN I	L-SIL
Displazija srednjeg stepena	CIN II	H-SIL
Displazija teškog stepena	CIN III	H-SIL
Carcinom in situ	CIN III	H-SIL

 

Neposredni uzrok karcinoma grlića materice nije poznat. Činioci koji povećavaju rizik za nastanak ovih promena uključuju:

• Izvesne genitalne infekcije (HPV)
• Hemijsku karcinogenezu (pušenje)
• Imunosupresija (HIV, stanje posle transplatacije organa)
• Seksualne navike (rano stupanje u seksualne odnose, promiskuitet)
• Faktore vezane za muskog partnera
• Način života (loši socioekonomski uslovi)

 

Koje su rizične grupe žena?

 

Žene koje imaju nizak rizik za cervikalni kancer:

• Nepušači
• Žene koje ranije nisu imale abnormalan Papanikolau bris,
• Žene sa seksualnim navikama niskog rizika (kasno stupanje u polne odnose, mali broj partnera)

Žene sa faktorima visokog rizika:

• Seksualna aktivnost započeta u ranoj mladosti (pre 16. godine),
• Brojni seksualni partneri,
• Odnos sa muškarcem koji ima HPV,
• Anamneza seksualno prenosivih bolesti ili genitalnih bradavica,
• Pušači ili raniji pušači,
• Odsustvo normalnog imunog odgovora (sve HIV pozotivne žene, žene koje iz različitih razloga primaju imunosupresive),
• Intrauterina izloženost dietilstilbestrolu (DES),
• Žene nepouzdane za praćenje,
• Žene kojima prethodno nije uziman Pap bris,
• Žene mlađe od 30 godina.

Preporuke za rano otkrivanje karcinoma grlića materice

Prilikom sprovođenja programa za rano otkrivanje cervikalnog kancera, cilj je postići što veći obuhvat tj. prikupiti zadovoljavajuće briseve od što većeg broja žena starosne dobi koja podleže skriningu.

Pokazano je da povećanje obuhvata ciljne populacije ima bolje efekte nego često ponovljeni skrining istih žena.

Koje žene je neophodno pregledati?

• Skrining započeti tri godine posle početka seksualne aktivnosti, a najkasnije u starosti od 20 godina.
• Posle tri uzastopna normalna citološka brisa urađena na godinu dana, periodični pregledi se ženama koje pripadaju grupi niskog rizika mogu raditi na 2-3 godine.
• Za seksualno aktivne žene mlađe od 30 godina predlaže se uzimanje citološkog brisa jednom godišnje.
• Posle 65 godine, pod uslovom da je žena redovno dolazila na preglede, regularni skrining se može obustaviti.

Ko sve treba da bude izuzet iz skrininga?

Kliničke abnormalnosti

Žene sa kliničkim abnormalnostima koje ukazuju na cervikalni kancer treba odmah uputiti na dalje ginekološke dijagnostičke procedure i nije im neophodno uzimati rutinski bris.  Dokazano je da pregled brisa pacijentkinje sa kliničkim jasnim ili čak uznapredovalim invazivnim cervikalnim kancerom može dati lažno negativni rezultat.

Kliničke abnormalnosti uključuju sledeće:

• Postkoitalno ili intermenstrualno krvarenje,
• Naizgled benigne cervikalne promene koje treba da budu upućene na dodatne dijagnostičko/terapeutske procedure (polipi, papilomi, etc.) ili promene koje su rezistentne na antibiotike,
• Klinički sumnjive cervikalne lezije kao što je leukoplakija, vidljivi tumori, etc.

Prisustvo everzije i/ili ovule Nabothi ne predstavlja abnormalnost.

Totalna histerektomija

Određeni broj žena u ciljanoj populaciji nije potrebno uključiti u skrining program:

• Totalna histerektomija zbog benignih razloga (kod kojih je cerviks otklonjen),
• One koje nikad nisu imale seksualni odnos,
• Žene kod kojih je prethodno dijagnostikovan cervikalni kancer.

Kada je histerektomija urađena ženi sa dijagnozom cervikalne displazije, vagine ili vulvarne displazije ili cervikalnog kancera, učestalost praćenja mora odrediti ginekolog, na osnovu odgovarajućeg protokola.

Subtotalna histerektomija zbog benigne bolesti

Žene koje su imale subtotalnu histeretomiju zbog benigne bolesti (ako je cerviks ostao intaktan), trebalo bi da budu pregledane u istim intervalima kao i pre histerektomije.

Posle porođaja

Posle porođaja Papanikolau bris ne bi trebalo raditi pre nego što prođe 8 i više nedelja.

Opšte preporuke za uzimanje brisa za citološki pregled

Ženi, posebno onoj koja dolazi prvi put, neophodno je objasniti značaj uzimanja citološkog brisa i pomoći da razume šta može očekivati tokom uzimanja brisa, kada da očekuje rezultate i kakvi bi mogli biti sledeći postupci u slučaju normalnog ili abnormalnog brisa.

Bris se ne uzima tokom menstruacije. Žena ne bi trebalo da primenjuje nikakvu vaginalnu medikaciju u vreme pregleda: vaginalne tablete, kontraceptive ili ispiranje treba izbeći 24-48h pre pregleda, a seksualne odnose veče pre i na dan pregleda.

Pre uzimanja brisa treba uraditi detaljan pregled vulve i vagine. Ukoliko se nađe bilo kakva crvena površina, nateklina, osetljivost, ulceracija ili bilo koja druga lezija, ekskrecija ili infekcija, nalaz je neophodno pažljivo opisati i predložiti dalji postupak.

Ako postoji obilniji sekret potrebno ga je otkloniti i u zavisnosti od kliničkih karakteristika, uzeti bris za pregled na prisustvo vaginalne infekcije.

Praćenje posle dobijanja rezultata citološkog brisa

Rezultati citološkog pregleda mogu se iskazati korišćenjem različitih terminologija, od kojih su najčešće u primeni klasifikacije po Papanikolau i Bethesda klasifikacija (tabela 2). Režim praćenja zavisiće od dobijenog rezultata citološkog brisa.

Tabela 2. Uporedni sistem citološke klasifikacije

Papanikola sistem	Bethesda sistem
Neadekvatan uzorak	Nezadovoljavajući nalaz
I Normalan nalaz	Normalan nalaz
II Prisutna inflamacija, benigne reaktivne i reparativne promene	Prisutna inflamacija, reparativne i reaktivne promene ili druga benigna stanja
IIIa Atipične ćelije neodređenog značaja -skvamozne -glandularne	ASC-US (u prilog reaktivnim promenama) ASC-H (u prilog displaziji) AGUS
IIIb Diskarioza lakog stepena Diskarioza srednjeg stepena	L-SIL (CIN 1) H-SIL (CIN 2)    ACG
IV Diskarioza teškog stepena	H-SIL (CIN 3) AIS
V Maligne ćelije	Invazivni karcinom

 

Nezadovoljavajući citološki nalaz (neadekvatan uzorak)

• Ponoviti kroz 6-8 nedelja, kako bi se isključilo postojanje bilo kakve značajne lezije.

Normalan citološki nalaz

(Papanikolau bris grupe I/Bethesda klasifikacija – normalan nalaz)

• Ponoviti za godinu dana. Posle tri negativna citološka brisa dalji periodičan citološki može se zakazati u intervalima od 2 do 3 godine.

Zadovoljavajući bris ali prisutna inflamacija, reparativne i reaktivne promene ili druga benigna stanja

(Papanikolau bris grupe II/ bethesda klasifikacija – benigne reaktivne i reparativne promene)

• Kod žena sa teškim atrofičnim promenama preporučuje se davanje estrogena tokom najmanje jednog meseca. Mogućnost za pacijentkinje sa kontraindikacijama za primenu estrogena je ponovni citološki bris ili kolposkopija.
• Teška inflamacija. Neophodno je dijagnostikovati i lečiti inflamatorni proces (Chlamydia, Gonorrhoea, Candida, Trihomonas ili ptogene bakterijske infekcije). Posle lečenja citologiju bi trebalo ponoviti kroz 3-6 meseci.

Nalaz atipičnih skvamoznih ćelija neodređenog značaja

(Papanikolau bris grupe IIIa/Bethesda klasifikacija – ASCUS)

• PAP bris se ponavlja na 4 do 6 meseci tokom perioda od 1 do 2 godine do najmanje 3 uzastopna normalna Papanikolau brisa ili
• Pacijentkinja se upućuje na kolposkopija (pošto se na odgovarajući način izleči infekcija ili tretira atrofija).

Nalaz atipičnih žlezdanih ćelija neodređenog značaja

(Papanikolau bris IIIa/Bethesda klasifikacija – AGUS)

• Potrebno je uraditi kolposkopiju sa endocervikalnom kiretažom (ECC)
• Ako je ECC pozitivna, mora se uraditi konizacija.
• Kod žena starijih od 40 godina potrebno je uraditi endometrijalnu biopsiju ili eksplorativnu kiretažu.
• Ako su kolposkopija i ECC nalazi normalni, ponoviti Papanikolau bris na 4 do 6 meseci, do 4 uzastopna negativna brisa. Ako bilo koji ponovljeni Papanikolau bris pokaže AGUS, mora se uraditi konizacija.

Diskarioza blagog stepena

(Papanikolau bris grupe IIIb/Bethesda klasifikacija – L-SIL)

Diskarioza lakog stepena (L-SIL) je obično posledica prolazne infekcije HPV virusom. 60% uzorka sa dijagnozom L-SIL predstavlja proces koji će spontano regredirati.

• Uputiti pacijentkinju na kolposkopiju.
• HPV testiranje na tipove visokog rizika se ne preporučije kao rutinska metoda u deljem postupku, pošto je HPV test pozitivan u preko 80% lezija blagog stepena.

Diskarioza srednjeg i teškog stepena

(Papanikolau bris grupe IIIb ili IV/Bethesda klasifikacija H-SIL)

• Uputiti pacijentkinju na kolposkopiju
• Ako je lezija vidljiva, ciljana biopsija je odgovarajući dalji dijagnostički postupak
• Ako lezija nije vidljiva treba uraditi ECC
• Ukoliko se kolposkopski i ciljanom biopsijom utvrdi normalan nalaz ili blaga displazija, elektrohiruška ekcizija omčicom (Loop electrosurgical procedure – LEEP) može biti najprihvatljivija strategija.

Citološki znaci adenokarcinoma in situ

(Papanikolau bris grupe IV/Bethesda klasifikacija – AIS)

• Kolposkopija i endocervikalna kiretaža (ECC)
• Praćenje ponavljanim citološkim pregledima kod žena sa početnim rezultatom AIS je neprihvatljivo
• Ako se invazivna bolest ne identifikuje tokom početnog kolposkopskog pregleda, preporučuje se da se ženama sa AIS uradi dijagnostička ekciziona procedura klasičnom konizacijom nožem.

Bris koji ukazuje na invazivni karcinom

(Papanikolau bris grupe V/Bethesda klasifikacija – Invazivni karcinom)

• Kolposkopija i biopsija i/ili ECC
• Ako je lezija definitivno prisutna ili pacijentkinja ima simptome, treba je odmah uputiti u referentni centar kako bi se ubrzao proces dijagnostike i tretmana

Dalji dijagnostički postupci

Pre nego što se donese bilo kakva odluka o lečenju pacijentkinje sa abnormalnom citologijom, neophodno je imati definitivnu dijagnozu.

Kolposkopija

Kolposkopičar mora biti sposoban da tačno interpretira nalaze i da izvede biopsiju sa najsumnjivijeg mesta. Postoje situacije kada je neophodna dalja evaluacija i one uključuju inadekvatnu vizualizaciju skvamokolumnarne granice (SCJ), inkompletna vizualizacija cervikalnih lezija i nedostatak korelacije između citoloških abnormalnosti i nalaza vizuelnim pregledom i biopsijom.  Ovo može zahtevati Loop elektrohirušku ekcizionu procedure (LEEP) ili konizaciju laserom ili nožem.

Dalji postupak kod pacijentkinje sa abnormalnim citološkim nalazom zavisi od nalaza kolposkopije.

Biopsija

Biopsija se radi kad god postoji:

• Kolposkopski nalaz težeg stepena,
• Kolposkopski nalaz lakšeg stepena ako je citologija abnormalna,
• Kolposkopski nalaz lakšeg stepena i ako je citologija normalna, ako nalaz perzistira više od 12 do 18 meseci.

Biopsiju treba uzimati sa sumljivih mesta na cerviksu, pod kolposkopskom kontrolom. Uzorak biopsije odmah treba staviti u 10% formalin ili drugi fiksativ, a zatim poslati, uz precizno popunjen propratni formular u histopatološku laboratoriju što je pre moguće.

Endocervikalna kiretaža

ECC je neophodna kako bi se dijagnostikovale endocervikalne lezije koje se ne vide čak ni kolposkopski, ili u slučajevima kada  SCJ nije dostupna a Papanikolau nalaz je suspektan. Uzorak treba uzeti malom, oštrom endocervikalnom kiretom, specifično dizajniranom za ovu svrhu. Sav endocervikalni material, uključujući krv, mucus i fragmente tkiva treba otkloniti iz cerviksa kiretom i staviti u 10% formalin, a zatim poslati u histopatološku laboratoriju.

Konizacija

U nekim slučajevima precizna dijagnostika promene na grliću materice zahteva potpunu ekciziju promene i detaljan histopatološki pregled. Ovo se može postići samo konizacijom. Konizacija je najšira forma cervikalne biopsije.

Dijagnostička konizacija se mora uraditi u sledećim situacija:

• Biopsija koja pokazuje mikroinvaziju
• Lezija se pruža u cervikalni kanal i izvan je domašaja kolposkopskog pregleda
• Perzistentno održavan abnormalan citološki nalaz bez kolposkopskih abnormalnosti
• Osustvo korelacije između citološkog, kolposkopskog i histološkog nalaza
• Bilo kakav sumnja na invazivnu bolest citološki, kolposkopski ili biopsijom
• Atipočne glandularne ćelije koje ukazuju na mogućnost prisustva glandularne intraepitelijarne neoplazije ili adenokarcinoma
• Abnormalna histologija (CIN II ili III) dobijena endocervikalnom kiretažom.

Lečenje

Posle dobijanja histopatološke dijagnoze dalji postupak se sprovodi prema protokolu:

Intraepitelijalne promene niskog stepena

(displazija lakog stepena/ravni kondilomi – CIN 1/L-SIL)

• Papanikolau bris sa kolposkopijom ponavljati svakih 6 meseci dok se ne potvrdi regresija ili se ne uoči progresija nalaza.

(Ovo je poželjnija opcija, naročito kod mladih pacijentkinja i onih koje žele trudnoću).

• Aktivni tretman se preporučuje:
  • U slučaju nezadovoljavajuće kolposkopije,
  • Onda kada postoje velike lezije,
  • Ukoliko lezije perzistiraju više od 18 meseci,
  • Kod žena starijih od 35 godina,
  • Kod pacijentkinja za koje postoji rizik da će biti izgubljena za praćenje.

Intraepitelijalne promene teškog stepena

(displazija srednjeg i teškog stepena/CIN 2, CIN 3/H-SIL)

• Ekcizija promena.
• Mala ograničena polja CIN 2 mogu se lečiti destruktivnim metodama.
• Lezije velike površine zahtevaju ekcizioni tretman.
• Kod promena tipa CIN 3 (teška displazija/karcinom in situ) neophodna je konizacija.
• Histerektomija se ukoliko postoje drugi razlozi može indikovati samo ako je sa sigurnošću isključeno postojanje invazivnog karcinoma.
• U trudnoći se najpre isključi invazivna bolest, a zatim se radi kolposkopski i citološki pregled svaka dva meseca tokom trajanja trudnoće. Leziju treba ponovo pregledati 8 nedelja post-partum i postupiti prema nalazu.

Mikroinvazivni i invazivni kancer

• Klinička evaluacija svih cervikalnih kancera treba da bude obavljena u regionalnim ili najvećim referentnim centrima.
• Dva ginekologa treba da pregledaju svaku novu pacijentkinju i da se saglase u vezi sa nalazom.
• Potrebno je uraditi pažljiv fizikalni pregled, kompletne laboratorijske analize, Rentgen grudnog koša i ultrazvučni pregled abdomena i male karlice, citologiju i rektoskopiju, a po potrebi i IVP, limfangiografiju, CT i NMR.
• Odluku o odgovarajućem tretmanu treba da donese Konzilijum za maligne bolesti genitalnih organa.
• Vrste tretmana uključuju hirušku terapiju i/ili zračenje, kao i hemoterapiju u određenim slučajevima.